斯坦福大学医学院领导的一项国际研究，对数百名霍奇金淋巴瘤患者的样本进行了研究，结果表明，血液中循环的肿瘤DNA水平可以识别谁对治疗反应良好，谁可能会复发，这可能会让一些预计会有良好结果的患者放弃长期治疗。
令人惊讶的是，这项研究还揭示了霍奇金淋巴瘤，一种淋巴结癌，可以分为两组，每组都有不同的基因变化和略有不同的预后。这些变化暗示了癌症生长机制的弱点，这些弱点可以被新的、毒性更小的疗法所针对。
建立肿瘤分子图谱的想法并不新鲜。但与其他癌症不同的是，霍奇金淋巴瘤抵抗这些类型的分析。这是因为霍奇金淋巴瘤细胞相对较少，即使在大肿瘤中也是如此。
医学教授、医学博士Ash Alizadeh说:“这种方法为我们提供了对经典霍奇金淋巴瘤遗传学的首次重要观察。”“与其他癌症相比，寻找霍奇金淋巴瘤癌细胞或癌症DNA进行研究就像大海捞针。患者的胸部可能有一个足球大小的肿瘤，但肿块中只有大约1%的细胞是癌细胞，其余的细胞是对肿瘤的炎症反应。这使得很难找到导致这种疾病的确凿证据。”
Moghadam家族教授Alizadeh，放射肿瘤学教授Maximilian Diehn医学博士和Jack, Lulu和Sam wilson教授是该研究的资深作者，该研究发表在《自然》杂志上。前博士后学者Stefan Alig，医学博士;医学讲师Mohammad Shahrokh Esfahani博士;和研究生Andrea Garofalo以及不列颠哥伦比亚省癌症研究所的研究生Michael Yu Li是主要作者。
在美国，每年大约有8500人被诊断出患有霍奇金淋巴瘤。这种疾病主要影响15至35岁的人群以及55岁以上的人群。
就在60多年前，斯坦福大学放射科医生亨利·卡普兰博士率先使用靶向放射治疗霍奇金淋巴瘤。
这种新疗法是由卡普兰在20世纪50年代为医疗用途开发的高能直线加速器提供的，它是斯坦福大学推动的一项努力的第一步，该努力旨在将曾经致命的淋巴结癌转变为现在高度可治愈的癌症。
此后不久，医学肿瘤学家索尔·罗森伯格(Saul Rosenberg)加入了卡普兰的团队，两人研究出了将放射治疗与化疗方案结合起来的方法，其中一种方法被简单地称为“斯坦福5”(Stanford 5)，因为它是一系列毒性逐渐降低的治疗方法中的第五种。
然而，在随后的几十年里，导致癌症的基因变化仍然是个谜。这是因为，与许多其他癌症不同，霍奇金淋巴瘤肿瘤主要由浸润癌细胞的免疫细胞组成，这使得分离患病细胞进行研究变得困难。如今，患者接受化疗、放疗或两者结合的治疗;大约89%的患者在最初诊断后存活了五年或更长时间。
Alizadeh、Diehn和他们的同事使用了一种优化的DNA测序技术，称为phased - seq，或phase variant enrichment and detection sequencing，他们于2021年在斯坦福大学医学院(Stanford Medicine)开发了这种技术，以锁定患者血液中消失的罕见DNA片段，以确定驱动霍奇金淋巴瘤生长的遗传变化。
PhasED-Seq建立在2014年Alizadeh和Diehn开发的CAPP-Seq技术的基础上，CAPP-Seq即深度测序的癌症个性化分析，用于评估肺癌水平和对治疗的反应。但是phase - seq更加灵敏。
“CAPP-Seq可以在10,000个非癌症DNA序列中检测到一个癌症DNA序列，”Diehn说。“但PhasED-Seq在100万个非癌症DNA序列中只能检测到不到一个癌症DNA序列。”
他们的目标是更多地了解导致癌症的原因，以及如何使患者更容易获得成功的治疗。
Alizadeh说:“我们通常可以用一种治疗方法治愈大多数患者。”“但我们一直在努力寻找毒性更小、对骨髓、肺和其他器官更温和的化疗药物，以及更精确地靶向放射治疗的方法。少数患者会经历复发，这可能是成功治疗的挑战。”
研究人员使用CAPP-Seq和PhasED-Seq分析了包括斯坦福大学医学中心在内的三个医疗中心的366名霍奇金淋巴瘤患者的血液样本。这项技术非常灵敏。
“令人惊讶的是，我们在血液中检测到的癌症DNA比在癌症组织中检测到的还要多，”Alizadeh说。“这似乎很难让人相信，直到我们分析了足够多的样本，证明它是可复制的。”
研究人员使用机器学习技术对癌细胞中存在的不同类型的遗传变化进行分类。他们发现，患者可以分为两组:一组主要是与细胞存活、生长和炎症有关的几种癌症相关基因的突变，另一组是一种被称为拷贝数改变的基因变化，这种基因变化影响更大的基因组，替代或切除影响细胞生长和癌症的DNA区域。
Esfahani说:“我们采用了一种自然语言处理的方法来发现这两种霍奇金亚型，然后使用各种方法来识别关键的生物学和临床特征，并确认这些亚型也存在于其他组的患者中。”
第一组约占患者总数的二分之一到三分之二，主要发生在年轻患者身上，其预后相对较好。约85-90%的患者存活3年无疾病复发。
第二种，约占总数的一半到三分之一，在年轻和老年患者中都有发生，虽然效果较差，但仍然很好。其中75%的人至少能存活3年没有复发。
关键的是，这两组中都有一个子集在细胞信号蛋白白细胞介素4和白细胞介素13的受体基因中含有独特的突变。
阿利格说:“我们在白细胞介素4受体基因中发现了一类新的突变，这种突变增强了霍奇金淋巴瘤的一个关键途径特征。”“这些突变可能表明了肿瘤的独特脆弱性，可以用于治疗。”
研究人员还表明，在开始治疗后不久血液中没有检测到循环肿瘤DNA的患者，其疾病复发的可能性要比在同一时间点有少量残留循环肿瘤DNA的患者低得多——这是研究人员希望看到的区别，但即使使用PhasED-Seq也不确定是否能够检测到。
“我很惊讶我们能预测哪些病人会复发，”迪恩说。“即使使用我们的超灵敏检测方法，癌症DNA的信号也很有可能在治疗后无法检测到，即使是最终复发的患者。”但这并没有发生。”
研究人员试图更多地了解霍奇金淋巴瘤的生物学，他们有一个关键目标:改善对患者的护理。
“经历复发的人数很少，但是，像亨利·卡普兰和索尔·罗森伯格一样，我们希望拯救他们中的每一个人，”迪恩说。“他们会对这些发现感到惊讶和欣慰，这些发现建立在他们几十年前的重要工作基础上。我们期待着一个时代，我们可以治愈每一个病人，没有毒性。”
来自不列颠哥伦比亚省癌症研究所、弗朗索瓦密特朗大学医院、圣裘德儿童研究医院、瑞士南部肿瘤研究所、鲁汶大学、斯特拉斯堡大学、埃默里大学、弗雷德哈金森癌症研究中心、里昂平民收容所和鲁汶天主教大学的研究人员为这项工作做出了贡献。
更多信息:Nature(2024)期刊信息:Nature
斯坦福大学医学中心提供 引用:霍奇金淋巴瘤预后，循环肿瘤DNA生物学追踪(2024年，12月11日)检索自https://medicalxpress.com/news/2024-12-hodgkin-lymphoma-prognosis-biology-tracked.html 作品受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。的有限公司 内容仅供参考之用。
